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¿Saben tus genes lo que te enferma?

Tim Sweeney había sido cirujano durante solo un año, pero ya estaba harto de un problema aparentemente irresoluble y peligroso. Muchos pacientes que se sometieron a una operación mayor o un traumatismo parecían mal después, con fiebre y una frecuencia cardíaca alta. Muchos parecían tener una infección posoperatoria, aunque Sweeney sabía que la tasa real de ellos era solo del 5 al 10 por ciento. Los médicos pueden administrar medicamentos poderosos por si acaso, pero eso conlleva sus propios riesgos para el paciente y contribuye al aumento de patógenos resistentes a los medicamentos. “No puedes simplemente tratar a todo el mundo con antibióticos”, me dijo Sweeney. “Es malo para ellos y es malo para el sistema”.

Este acertijo puso a Sweeney en una misión. En 2011, se unió al laboratorio de Purvesh Khatri, un inmunólogo computacional en Stanford, con la esperanza de desarrollar un nuevo tipo de prueba que pudiera ayudar a los cirujanos a determinar qué pacientes realmente necesitan tratamiento. Tradicionalmente, los médicos identifican infecciones buscando virus o bacterias peligrosos que puedan estar circulando en el cuerpo, ya sea cultivando una muestra para ver si el microbio ofensivo está allí o, más recientemente, buscando sus marcadores genéticos. Pero algunos patógenos pueden ser difíciles de encontrar en muestras de pacientes, o son lo suficientemente raros como para que las pruebas estándar no los detecten. Sin embargo, Sweeney y Khatri tenían una noción diferente. En mayo de 2015, publicaron un artículo describiendo cómo se comportan los genes de nuestro sistema inmunológico en respuesta a la sepsis, la condición potencialmente mortal que puede resultar de una infección. Un año después, el dúo, junto con un tercer socio, fundaron una empresa llamada Inflammatix, que se convirtió en una de un número creciente de empresas emergentes que intentan desarrollar herramientas de diagnóstico que detecten infecciones midiendo exactamente este tipo de actividad.

Como punto de partida, Sweeney espera ofrecer una prueba que pueda discernir entre infecciones bacterianas y virales. Cuando alguien está muy enfermo, los médicos no siempre pueden decir qué tipo de patógeno es el culpable, al menos al principio. (Un estudio de 2015 en El diario Nueva Inglaterra de medicina encontró que entre los pacientes con neumonía confirmada, la fuente de la enfermedad seguía siendo desconocida en 62 por ciento de los casos.) Aún así, se deben tomar decisiones: si la infección es bacteriana, los antibióticos pueden salvar vidas; si el paciente tiene un virus, los médicos pueden considerar el uso de antivirales. En agosto, Inflammatix informó un éxito modesto con una prueba que usa una muestra de sangre para medir el nivel de actividad de 29 genes del sistema inmunológico y luego calcula la probabilidad de que una infección sea bacteriana o viral. Otros grupos han informado de avances similares. El año pasado, un grupo que incluía a Ephraim Tsalik de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke anunció un estudio que mostraba que podía distinguir con una precisión razonable entre infecciones bacterianas y virales en menos de una hora observando la respuesta del sistema inmunológico de una persona.

La idea de evaluar la reacción del cuerpo a una enfermedad en busca de pistas de diagnóstico no es nada nuevo; después de todo, es la base de las pruebas de anticuerpos, que pueden indicar si una persona estaba infectada con un microbio en particular, como el SARS-CoV-2. Pero los anticuerpos se generan solo en los días y semanas posteriores a una infección. Científicos como Sweeney y Tsalik están intentando algo diferente: están analizando el comportamiento de los genes del sistema inmunológico para diagnosticar un activo infección. El enfoque “ha sido una de las áreas de investigación más interesantes sobre pruebas de diagnóstico durante la última década”, me dijo Paul Drain, médico de enfermedades infecciosas y profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. Si las pruebas de genes del sistema inmunológico funcionan en entornos del mundo real, e informan con precisión a los médicos sobre qué infecciones son virales o bacterianas, “tendría importantes implicaciones en las clínicas de atención primaria al reducir el uso excesivo de antibióticos”.

Incluso podría haber una manera de extender el valor de este enfoque desde el diagnóstico temprano de una infección hasta el pronóstico. Mahdad Noursadeghi, profesor de enfermedades infecciosas en el University College de Londres, me dijo que la medición de la actividad de los genes del sistema inmunológico podría algún día permitir a los médicos predecir cómo les irá a los pacientes en respuesta a los patógenos, como si es probable que desarrollen una enfermedad grave. .

Mientras tanto, se están probando diagnósticos de genes del sistema inmunológico para muchas enfermedades. Investigadores mostrado en 2013 que la estrategia podría ofrecer un método de detección temprana de la influenza. Encontraron que se detectó una firma de actividad genética tan pronto como 29 horas después de la exposición a la influenza, y más de un día y medio antes de que los síntomas alcanzaran su punto máximo.

Khatri, colaborador de Sweeney, ha pasado años trabajando en un vínculo entre los marcadores del sistema inmunológico y la tuberculosis activa, que afirma un estimado 1,5 millones de vidas todos los años. A nivel mundial, sobre una de cuatro los individuos tienen tuberculosis latente. Khatri quiere poder detectar cuándo el patógeno se ha reactivado en un huésped. En 2016, él y sus compañeros de equipo publicaron un papel que describía cómo la actividad de tres genes, medida mediante extracción de sangre, podría servir como un sistema de alarma temprana. Un par de años después, el grupo informó que la misma prueba podría predecir quién desarrollaría tuberculosis activa. seis meses antes de que pudiera hacerlo una prueba tradicional. También es una mejor opción por razones prácticas: las pruebas tradicionales requieren que los pacientes expelen esputo para el análisis de laboratorio, un proceso que puede ser un desafío para los niños y que en sí mismo puede ayudar a propagar la enfermedad.

Otros investigadores han examinado la respuesta del gen inmunológico a la conjuntivitis, que es causada por un virus, una bacteria o un hongo. Su prueba es prometedora para detectar qué casos son causados ​​por un virus y cuáles son causados ​​por un hongo. (No comparó las infecciones por bacterias).

Las pruebas de genes del sistema inmunológico incluso pueden tener algún valor para detectar COVID-19. En febrero, Tsalik y algunos de los mismos investigadores que trabajaron en la detección de firmas de influenza informaron que la respuesta del sistema inmunológico a una infección por SARS-CoV-2 podría haber Características únicas. Eso les dio la esperanza de que se pudiera formar una prueba de diagnóstico para el coronavirus basada en la respuesta inmune del huésped. Tsalik, cofundador de un diagnóstico puesta en marcha de biotecnología, dice que desarrollar una prueba específica de COVID basada en este enfoque no es un área de inversión activa, aunque él y sus colaboradores describieron su esperanza, en un artículo de el año pasado, para “una nueva generación de diagnósticos basados ​​en el huésped para combatir esta devastadora enfermedad”.

Noursadeghi ha seguido el mismo camino. Él y sus colegas estudiaron a los trabajadores de la salud en el Hospital St. Bartholomew de Londres, tomando muestras de sangre y frotis nasales semanales para el SARS-CoV-2. Al comparar el estado de COVID conocido de los trabajadores con la actividad de su gen inmunológico, pudieron concentrarse en un gen en particular, IFI27. Al medir la actividad de ese gen, que está involucrado en una respuesta inflamatoria contra patógenos, pudieron crear una prueba de COVID que no es mucho peor que una prueba de PCR, cuando se administra al mismo tiempo. Más sorprendente fue el hecho de que la prueba para IFI27 La actividad pudo detectar un poco menos de la mitad de las infecciones por SARS-CoV-2 al menos un día, y posiblemente hasta una semana.antes de la primera prueba de PCR positiva.

Mala Maini, coautor de ese artículo y profesor de inmunología en el University College de Londres, dice que su trabajo también insinúa que la respuesta inmune del huésped podría revelar infecciones que una prueba de PCR nunca vería. El equipo identificó un subconjunto de personas expuestas al SARS-CoV-2 que siguió dando negativo en las pruebas de PCR pero mostró un aumento en IFI27 actividad. Otras pruebas de laboratorio encontraron que las células T de estos pacientes, en comparación con las células T de personas que nunca habían sido infectadas, respondían mejor al virus. Según Maini, esa actividad pudo haber anulado la infección antes de que el SARS-CoV-2 se arraigara lo suficiente como para aparecer en las pruebas estándar.

Esa señal del sistema inmunológico: el impulso en IFI27 actividad, sin embargo, no es específica del coronavirus. También aparece en respuesta a otras infecciones, incluidos el rinovirus y la influenza, dijo Noursadeghi, y esa falta de especificidad lo hace mucho menos útil como diagnóstico. Sin embargo, por el lado positivo, es menos probable que las variantes virales con nuevas mutaciones eludan una prueba del sistema inmunológico que una basada en antígenos o PCR. Las pruebas que analizan la respuesta inmunitaria de una persona podrían incluso detectar algunas especies patógenas nuevas que los científicos han detectado. nunca antes visto.

Muchos científicos ven las pruebas de la respuesta inmune del huésped como un enfoque complementario a las tecnologías de prueba existentes. Algunos investigadores son más atrevidos en su visión. Khatri está convencido de que las pruebas para rastrear la respuesta inmune del huésped se generalizarán mucho más. “Creo que dentro de 10 años no estaremos haciendo hisopos nasales”, me dijo. “Haremos pruebas como esta”. Sin embargo, hay motivos para dudar de que funcionen para todos. Es posible que las personas inmunodeprimidas o que padecen una enfermedad inflamatoria crónica no muestren las mismas firmas de genes inmunitarios en respuesta a la infección que la población general. Lo mismo podría aplicarse a los bebés y las personas mayores. Aun así, un nuevo método de prueba sería una adición bienvenida al arsenal de cualquier médico de enfermedades infecciosas y podría proporcionar otra forma de confirmar un diagnóstico, así como una mayor confianza para saber cuándo está realmente enfermo. En una pandemia plagada de incertidumbre, eso podría ayudar.

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