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El único voluntario en un estudio único que involucró una técnica de edición de genes murió, y los que están detrás del ensayo ahora están tratando de descubrir qué lo mató.

Terry Horgan, un joven de 27 años que tenía distrofia muscular de Duchenne, murió el mes pasado, según Cure Rare Disease, una organización sin fines de lucro con sede en Connecticut fundada por su hermano, Rich, para tratar de salvarlo de la condición fatal.

Aunque se sabe poco sobre cómo murió, su muerte ocurrió durante uno de los primeros estudios para probar un tratamiento de edición de genes creado para una persona. Está generando dudas sobre la perspectiva general de tales terapias, que han alimentado las esperanzas entre muchas familias que enfrentan enfermedades raras y devastadoras.

“Toda esta noción de que podemos hacer terapias genéticas diseñadas es, yo diría, incierta”, dijo Arthur Caplan, especialista en ética médica de la Universidad de Nueva York que no está involucrado en el estudio. “Estamos en el extremo más alejado de la experimentación”.

El estudio de seguridad en etapa inicial fue patrocinado por la organización sin fines de lucro, dirigida por la Dra. Brenda Wong en la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts y aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos. La esperanza era utilizar una herramienta de edición de genes llamada CRISPR para tratar la forma particular de distrofia muscular de Duchenne de Horgan. La rara enfermedad genética de desgaste muscular es causada por una mutación en el gen necesario para producir una proteína llamada distrofina. La mayoría de las personas con Duchenne mueren por problemas pulmonares o cardíacos causados ​​por ella.

En este momento, no está claro si Horgan recibió el tratamiento y si CRISPR, otros aspectos del estudio o la propia enfermedad contribuyeron a su muerte. Las muertes no son desconocidas en los ensayos clínicos, que prueban tratamientos experimentales y, a veces, involucran a personas muy enfermas.

Pero los ensayos con CRISPR son relativamente nuevos. Y Fyodor Urnov, experto en CRISPR del Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California, Berkeley, dijo que cualquier muerte durante un ensayo de terapia génica es una oportunidad para que el campo tenga un ajuste de cuentas.

“El primer paso es llorar por el fallecimiento de un alma humana valiente que accedió a ser básicamente un participante en un experimento con un ser humano”, dijo Urnov. “Pero luego, en la medida en que podamos, debemos aprender tanto como podamos para forjar un camino a seguir”.

POCAS RESPUESTAS TODAVÍA

Una declaración de Cure Rare Disease dijo que varios equipos en todo el país están investigando los detalles del ensayo y su resultado, y que la compañía tiene la intención de compartir los hallazgos con la comunidad científica.

“Probablemente tomará de 3 a 4 meses llegar a una conclusión completa”, dijo el portavoz Scott Bauman. “En esta etapa del juego, decir cualquier cosa es pura especulación”.

La compañía, que también está trabajando en otras 18 terapias, dijo en su comunicado que el trabajo de los equipos es esencial no solo para arrojar luz sobre el resultado del estudio, sino también “sobre los desafíos de la terapia génica en general”. Mientras tanto, dijo, “seguiremos trabajando con nuestros investigadores, colaboradores y socios para desarrollar terapias para las enfermedades neuromusculares en nuestra cartera”.

Bauman dijo que la compañía presentó un informe sobre la muerte ante la FDA según lo requerido. La FDA se negó a publicar o confirmar el informe.

Sarah Willey, vocera de la Facultad de Medicina de Chan, dijo que los científicos proporcionaron datos a la empresa para el informe. Más tarde envió un correo electrónico para decir que nadie haría más comentarios; por respeto a los deseos de la familia, toda la información provendría de Cure Rare Disease. Monkol Lek, un experto en genética de Yale que ha estado colaborando en el esfuerzo, no respondió a una solicitud de comentarios. La portavoz de Yale, Bess Connolly, le pidió a un reportero el contexto de la historia, pero no respondió a un correo electrónico o llamada telefónica de seguimiento.

Una pregunta crucial es si CRISPR jugó un papel en la muerte de Horgan.

La herramienta química se puede utilizar para “editar” genes haciendo cortes o sustituciones en el ADN. La herramienta ha transformado la investigación genética y ha provocado el desarrollo de docenas de terapias experimentales. Los inventores de la herramienta ganaron un Premio Nobel en 2020.

En este caso, los científicos utilizaron una forma modificada de CRISPR para aumentar la actividad de un gen. El CRISPR terapéutico se inserta directamente en el cuerpo y se entrega a las células con un virus.

Pero CRISPR no es perfecto.

“Sabemos que CRISPR puede perder su objetivo. Sabemos que CRISPR puede ser parcialmente efectivo. Y también sabemos que puede haber problemas con… los vectores virales” que administran la terapia en el cuerpo, dijo Caplan. “Las banderas rojas ondean aquí. Tenemos que asegurarnos de que se aborden muy, muy rápidamente”.

Los problemas de seguridad han surgido antes en estudios de terapia génica. A fines del año pasado, Pfizer informó la muerte de un paciente en su ensayo de etapa inicial para una terapia génica diferente para la distrofia muscular de Duchenne. Y en un gran revés anterior para el campo de la terapia génica, Jesse Gelsinger, de 18 años, murió. en 1999 durante un estudio que involucró la colocación de genes saludables en su hígado para combatir una rara enfermedad metabólica. Más tarde, los científicos se enteraron de que su sistema inmunológico reaccionó de forma exagerada al virus utilizado para administrar la terapia. Muchos estudios recientes, incluido el ensayo Cure Rare Disease, usan un virus diferente que se considera más seguro.

¿Otra diferencia? El juicio reciente involucró a una sola persona, un tipo de juicio sobre el que Caplan se muestra escéptico.

La reciente muerte de Horgan, dijo, “puede hacernos pensar si realmente nos gustan los estudios que son solo sobre una persona, y si queremos decir: ‘No, éticamente, al menos tienes que tener un ensayo en el que alinees hasta 5, 10, 20 personas (y) aprendes de los datos.’ ”

UN ‘PIONERO MÉDICO’

En el sitio web de la empresa, se describía a Horgan como un “médico pionero” que “será recordado como un héroe”.

En 2020, el residente de Montour Falls, Nueva York, escribió en su blog que le diagnosticaron Duchenne a los 3 años. Cuando era niño, dijo, le encantaban las computadoras, una vez construyó la suya propia, y jugaba a la pelota en el camino de entrada con su familia cuando aún podía caminar. Más adelante en su vida, usó una silla de ruedas motorizada. Estudió ciencias de la información en la Universidad de Cornell y luego trabajó en la escuela en el departamento de ciencias de la información.

“A medida que crecí y comencé a comprender lo que significaba tener DMD, mis temores sobre esta enfermedad comenzaron a crecer a medida que comenzaba a manifestarse”, escribió Horgan. “No hubo muchos, o ninguno, ensayos disponibles para mí a lo largo de los años”, hasta que este me trajo la perspectiva de un fármaco personalizado.

Horgan se inscribió en el estudio el 31 de agosto. El plan era suprimir su sistema inmunológico para preparar su cuerpo para una terapia única de edición de genes administrada por vía intravenosa en la facultad de medicina de UMass, seguida de un control en el hospital. La empresa explicó que la terapia está diseñada para aumentar el nivel de una forma alternativa de la proteína distrofina usando CRISPR, con el objetivo de estabilizar o potencialmente revertir la progresión de los síntomas.

Urnov, director científico de tecnología y traducción del instituto de genómica de Berkeley, dijo que ningún otro ensayo se centró en esta enfermedad utilizando este tipo de virus para entregar esta carga útil particular con su forma modificada de CRISPR.

Algunos otros ensayos de terapia génica, como los que se enfocan en los trastornos sanguíneos, la enfermedad de células falciformes y la beta talasemia, implican extraer células madre de la sangre de alguien, usar CRISPR en el laboratorio y luego volver a colocar las células alteradas en la persona. La primera vez CRISPR se usó para editar genes dentro del cuerpo para abordar una mutación que causa ceguera.

Dada la “distinción excepcional” del enfoque Cure Rare Disease, Urnov dijo que no cree que la muerte de Horgan tenga un impacto importante en cosas como el uso de la terapia génica para curar enfermedades de la sangre. Pero dijo que identificar la causa exacta ayudará a informar a los científicos en todo el campo.

“La historia nos enseña que, en el caso de tales muertes, que han sido raras, que una inmersión profunda en lo que sucedió fue fundamental para que el campo avance”.

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El Departamento de Salud y Ciencias de Associated Press recibe apoyo del Departamento de Educación Científica del Instituto Médico Howard Hughes. El AP es el único responsable de todo el contenido.