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¿Cómo será la próxima variante?

Para comprender cómo el coronavirus sigue evolucionando hacia nuevas variantes sorprendentes con nuevas mutaciones, es útil tener algo de contexto: el genoma del virus tiene 30,000 letras, lo que significa que la cantidad de posibles combinaciones de mutaciones es increíblemente grande. Como me dijo Jesse Bloom, virólogo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, ese número supera con creces el número de átomos en el universo conocido.

Los científicos intentan conceptualizar estas posibilidades en un “paisaje de fitness”, un espacio hiperdimensional de picos y valles. Cuantos más picos descubre el coronavirus, más “en forma”, o mejor para infectar a las personas, se vuelve. Cuanto más se replica el virus, más mutaciones prueba, más terreno explora y más picos puede encontrar. Para predecir lo que podría hacer el coronavirus a continuación, simplemente necesitaríamos conocer la topografía de todo el panorama del fitness, lo cual, tal vez hayas adivinado, no lo sabemos. Para nada. Ni siquiera cerca. “En realidad, no sabemos qué picos hay ahí fuera. No sabíamos que el pico Omicron estaba ahí afuera”, dice Sarah Otto, bióloga evolutiva de la Universidad de Columbia Británica. “Realmente no podemos adivinar qué más es posible”.

Lo que podemos decir es que la gran mayoría de las mutaciones harán que un virus sea menos apto (valles) o no tenga ningún efecto (crestas), pero una proporción muy pequeña serán picos. No sabemos qué tan altos son esos picos o exactamente con qué frecuencia aparecen. Cuando Delta se hizo cargo del mundo, parecía que barrería con todos los demás linajes. “Seguro que habría pensado que la próxima variante vendría de Delta”, dice Katia Koelle, bióloga de la Universidad de Emory. Luego, Omicron apareció en un pico distante, en una dirección en la que nadie había pensado mirar.

La siguiente variante puede volver a sorprendernos. Podría, por casualidad, volverse más virulento. Podría volverse más transmisible. Definitivamente descubrirá nuevas formas de escapar de los anticuerpos que hemos acumulado. El virus seguirá encontrando esos picos de fitness.

Para hacer que las predicciones sobre la evolución viral sean aún más difíciles, el panorama de la aptitud física se remodela continuamente a medida que nuestra combinación de inmunidad cambia a través de la vacunación y la infección por nuevas variantes. En efecto, esto cambia lo que significa que el virus esté en forma. Algunas montañas se hundirán; algunas colinas se levantarán. Aún así, es extremadamente improbable que el virus mute tanto que nuestra inmunidad contra infecciones graves se restablezca a cero. A medida que más y más personas del mundo obtengan inmunidad inicial de las vacunas o la infección, eso amortiguará los resultados más graves. Si las variantes futuras seguirán causando un gran número de infecciones dependerá de la rapidez con la que el virus pueda seguir evolucionando y de lo bien que se mantenga nuestra inmunidad después de exposiciones repetidas. A diferencia de otros patógenos que se han cruzado en el panorama del fitness en humanos durante mucho tiempo, el coronavirus acaba de comenzar.


Las variantes del coronavirus siguen sorprendiéndonos porque sus saltos evolutivos no se parecen a nada que hayamos visto antes. Omicron acumulado más de 50 mutaciones, con más de 30 en su proteína de pico solo. De los cuatro coronavirus estacionales que causan resfriados comunes, dos acumulan solo 0,3 o 0,5 mutaciones adaptativas al año en sus proteínas de pico. Un tercero no parece cambiar mucho en absoluto. El cuarto es un misterio: no tenemos suficientes datos a largo plazo sobre él. La influenza es capaz de dar grandes saltos a través de un proceso llamado redistribución, que puede causar pandemias (como lo hizo el H1N1 en 2009), pero la gripe estacional promedia solo uno o dos cambios al año en su proteína clave, me dijo Koelle.

Hay tres posibles explicaciones de por qué la evolución del SARS-CoV-2 se ve tan diferente a la de otros virus, y no son mutuamente excluyentes. En primer lugar, realmente no hemos mirado tan detenidamente a otros virus respiratorios. Se han secuenciado más de 7,5 millones de genomas de SARS-CoV-2; solo unos pocos cientos o unas pocas docenas para cada uno de los cuatro coronavirus estacionales han sido. Cuando los científicos intentan reconstruir la relación entre estos virus secuenciados en árboles evolutivos, “los árboles son muy escasos”, dice Sarah Cobey, bióloga de la Universidad de Chicago. Un conjunto completo de otros virus también causa resfriados comunes: rinovirus, adenovirus, parainfluenza, virus respiratorio sincitial, metapneumovirus, etc. Estos también están mal muestreados. Más que 100 tipos de rinovirus solos infectan a los humanos, pero no tenemos una gran comprensión de cómo esa diversidad llegó a ser o evolucionó con el tiempo.

En segundo lugar, el coronavirus podría ser un caso atípico que es intrínsecamente mejor que otros virus para explorar su panorama de fitness. “Ayuda ser un virus de ARN”, lo cual adquiere mutaciones más rápidamente que un virus de ADN—“Y luego ayuda moverse muy rápido”, me dijo Cobey. El sarampión toma, en promedio, 11 o 12 días entre infectar a una persona y que esa persona infecte a otra; el coronavirus se lleva solo 1.5 a tres. Cuantas más personas pueda infectar, más podrá explorar el panorama del fitness.

En tercer lugar, el coronavirus era un nuevo patógeno. Cualquiera que sea la transmisibilidad intrínseca que pueda haber tenido, tampoco se vio obstaculizada por la inmunidad cuando llegó por primera vez a la población humana. Eso significa que el SARS-CoV-2 ha podido infectar a una proporción simplemente asombrosa del mundo en dos años: muchas más personas de las que los virus más antiguos suelen ser capaces de infectar. Y cada vez que infecta a alguien, se copia miles de millones de veces. Algunas copias creadas en cada infección albergarán mutaciones aleatorias; algunas mutaciones incluso serán beneficiosas para el virus. Pero estas mutaciones pueden tener dificultades para volverse dominantes en el corto curso de una infección típica por COVID-19. “Por lo general, una mutación tarda un tiempo en pasar de cero a 5 a 10 por ciento” de los virus en una persona infectada, dice Adam Lauring, virólogo de la Universidad de Michigan. Esa persona luego transmite solo una pequeña cantidad de partículas de virus a la siguiente persona, por lo que la mayor parte de esa diversidad se pierde. A través de millones de infecciones, algunas de esas mutaciones se transmiten y se acumulan gradualmente en un linaje viral. Delta parece haber evolucionado de esta manera. La ubicuidad del coronavirus también podría haber sembrado una cantidad inusual de infecciones crónicas a la vez, que los expertos creen que son otro gran impulsor de la evolución viral. En una infección crónica, durante semanas y meses, esas mutaciones virales beneficiosas tienen tiempo para volverse dominantes y luego transmitir. Esto podría ser como se origino alfa.

Los orígenes de Omicron aún se desconocen. Puede haber evolucionado poco a poco como Delta, pero algunos expertos creen que sus ancestros habrían sido encontrado a través de la secuenciación si es así. Existen otras dos posibilidades: una infección crónica en alguien inmunocomprometido o un reservorio animal que se propagó a los humanos. En ambos casos, las presiones de selección dentro de un paciente inmunocomprometido o en una población animal son ligeramente diferentes de las de un virus que se transmite entre humanos. Eso puede ser lo que permitió que el virus cruzara un abismo de fitness y descubriera un nuevo pico en Omicron. Comprender las fuerzas evolutivas que crearon Omicron puede ayudarnos a comprender el ámbito de lo que es posible, incluso si no puede decirnos exactamente cómo será la próxima variante.


“Con Omicron, creo que tuvimos suerte”, dice Sergei Pond, biólogo evolutivo de la Universidad de Temple. El conjunto de mutaciones que hace que la variante sea tan buena para infectar incluso a las personas vacunadas también hace que sea un poco menos inherentemente virulenta. No hay razón para que esto siempre sea así. La virulencia del coronavirus es un subproducto de otros dos factores bajo una presión evolutiva más directa: qué tan inherentemente transmisible es y qué tan bueno es para evadir la inmunidad previa. No importa tanto cuán letal sea, porque el coronavirus generalmente se transmite al principio de una infección, mucho antes de que mate a su huésped.

En el inmenso panorama del fitness, el coronavirus tiene muchos, muchos caminos diferentes hacia una mayor transmisibilidad inherente o escape inmunológico. Tomemos el ejemplo de la transmisibilidad, dice Otto. Un virus podría replicarse muy, muy rápido, de modo que los pacientes eliminen altos niveles del mismo. Delta parece hacer esto, y fue más virulento. O el virus podría pasar a replicarse principalmente en la nariz y la garganta, donde podría ser más fácil de transmitir, en lugar de en lo profundo de los pulmones. Omicron parece hacer esto, y es menos virulento. La próxima variante podría ir en cualquier dirección, o podría trazar un curso completamente nuevo. Una versión de Omicron llamado BA.2 ahora está superando a la variante clásica de Omicron en el Reino Unido y Dinamarca, aunque aún no está claro qué ventaja podría tener.

Omicron no solo tiene muchas mutaciones; tiene algunos realmente inusuales. Trece de las mutaciones se agrupan en sitios donde los científicos no han visto muchos cambios antes. Eso sugiere que las mutaciones allí normalmente hacen que el virus sea menos apto y se elimine. Pero según un preimpresión del grupo de Pond, estos 13 cambios desadaptativos individuales podrían ser adaptativos cuando se presentan todos juntos. Puedes imaginar, me dijo, un virus bajo presión para escapar de los anticuerpos existentes. Adquiere una serie de mutaciones que lo hacen menos reconocible para los anticuerpos pero quizás peor al ingresar a las células. Bajo el entorno de selección ligeramente diferente dentro de un paciente inmunocomprometido o un reservorio animal, el virus aún podría permanecer, hasta que encuentre la combinación correcta de mutaciones para compensar los cambios anteriores. En Omicron, este proceso remodeló partes clave de la proteína de pico para que se volviera menos reconocible para los anticuerpos existentes y encontrara una estrategia diferente para ingresar a las células. El coronavirus normalmente tiene dos formas de infectar células, ya sea fusionándose directamente con ellos o entrando a través de una burbuja. Omicron se ha convertido en especialista en esto último, lo que le sucede a funcionan menos bien en las células pulmonares que en las células de la nariz y la garganta, y puede explicar la menor gravedad intrínseca de la variante. Para sortear el sistema inmunitario, el virus acabó alterando una de sus funciones más básicas.

¿Interactúan otros conjuntos de mutaciones de formas desconocidas para cambiar funciones virales clave? Casi seguro. Simplemente no sabemos lo que son todavía. Tendremos que esperar y observar el SARS-CoV-2 en los próximos años y décadas. “Si observa la influenza humana o los coronavirus estacionales, han estado evolucionando en los humanos durante mucho tiempo y no han dejado de evolucionar”, dijo Bloom, el virólogo.

Hay límites en cuanto a cuán inherentemente transmisible puede volverse el virus. El sarampión, el virus conocido más transmisible, tiene un R0 de 12 a 18, en comparación con R0 de Delta de 5. El R0 de Omicron aún no está claro, porque gran parte de su ventaja sobre Delta parece provenir de evadir los anticuerpos existentes en lugar de la transmisibilidad inherente. Sin embargo, a medida que el coronavirus tiene cada vez menos personas no inmunes para infectar, la evasión inmune se convertirá en una restricción cada vez más importante en su evolución. Y aquí, el virus nunca se quedará sin nuevas estrategias, porque lo óptimo siempre está cambiando. Esta ola de Omicron, por ejemplo, está generando mucha inmunidad de Omicron a medida que se mueve entre la población, lo que en efecto ha hecho que Omicron esté menos en forma que cuando surgió. “Es más probable que la próxima variante no sea Omicron, o algo tan antigénicamente distinto de Omicron como sea posible”, dice Aris Katzourakis, virólogo de la Universidad de Oxford. ¿Pero exactamente cómo se ve eso? Quizás sepamos lo suficiente ahora para saber que no deberíamos tratar de predecir eso.

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